1064nm激光拉曼光譜儀制藥中的應用

雖然紅外吸收光譜技術(shù)已經(jīng)廣泛地應用于制藥行業(yè)，但其具有一定的局限性。與紅外吸收光譜相比，拉曼光譜具有如下明顯的技術(shù)優(yōu)勢：

• 光譜分辨率更高，能給出更多的光譜細節，信息更加豐富；

• 拉曼測試簡(jiǎn)單，不需要制樣。紅外需要制樣，對于某些硬度高的樣品，制樣尤其困難；

• 具有更好的共焦顯*能，空間分辨率達到亞微米級，可給出樣品的精細化學(xué)組分分布圖像；

• 可在線(xiàn)原位分析；

• 可更加直接的與多變量校正、回歸分析結合，從而進(jìn)行定量分析。

以上特點(diǎn)決定了拉曼光譜在制藥的各個(gè)環(huán)節中都具有巨大的應用潛力，如：原料篩查；過(guò)程監控，包括反應、晶化、配藥、干燥、混合等；晶型識別；有效成分和賦形劑的表征等。以下列出幾個(gè)BaySpec拉曼光譜儀在藥物中的典型應用：

1.成份鑒別

拉曼光譜給出物質(zhì)的結構、組分及官能團等信息，是物質(zhì)的指紋圖譜，可方便地鑒別、區分各類(lèi)藥物的成分。

下圖為撲熱息痛、阿司匹林等藥物組分的拉曼光譜（測試儀器為BaySpec Nomadic™拉曼光譜儀在1064nm波長(cháng)下的拉曼光譜）。由指紋圖譜可清晰地對各物質(zhì)進(jìn)行識別和指認。

2.晶型研究：多晶型、偽多晶現象識別

多晶型是藥物中非常常見(jiàn)的重要現象，它直接影響到藥物的生物利用度、藥效、毒副作用、制劑工藝及穩定性等。晶型的控制是衡量藥品質(zhì)量和效果的一個(gè)重要標準。

目前常用來(lái)研究晶型的方法有：X射線(xiàn)衍射、紅外光譜及熱臺顯微方法等；這些方法都有各自的限制：X射線(xiàn)衍射通常樣品量要求較大，不利于分析混合物中各組分，操作復雜且整機價(jià)格昂貴。紅外光譜方法需要樣品制備，尤其是在研磨過(guò)程中可能導致晶型轉換，而且光譜分辨率不高。

與這些方法相比，拉曼光譜技術(shù)有以下優(yōu)點(diǎn)：對樣品的要求量比較少、無(wú)損、無(wú)接觸、不需要樣品制備、可進(jìn)行1~2μm的微區分析，且精度和光譜分辨率高，適合用于藥物的快速分析。

根據研究D-甘露醇（D-mannitol），具有α-， β- 和δ-三種多晶型，具有相同的化學(xué)式，但結構不同，是同分異構體。下圖中，使用BaySpec’s RamSpec™™-HR 高分辨1064nm拉曼光譜測試分析，能清晰地分辨出這三種物質(zhì)狀態(tài)。

3.藥片上的成分分布

藥品有效成分的分布是衡量藥物質(zhì)量的重要指標之一。有效成分含量不均勻，不僅會(huì )直接影響到藥品劑量的準確性，同時(shí)也會(huì )直接影響治病的療效，嚴重的還會(huì )危及生命安全。

下圖為D-甘露醇的α- 和 β- 型混合樣品的拉曼光譜成像。由于樣品是多元混合物，拉曼光譜成像利用不同的顏色表示各成分在樣品表面的位置分布。這對于研究和改進(jìn)制藥的工藝過(guò)程，有效成分的生物利用等起到重要作用。

4.藥物活性的判別

藥物的藥物活性（API）與藥品內有效成分的晶型有關(guān)，有效成分可能還有不同的同質(zhì)異構體晶型，或含有假晶等 ，使用拉曼的指紋特征性判斷藥物成分的類(lèi)型，能夠較好的區分藥物活性。

下圖中是鹽酸雷尼替丁的主要藥物活性為Zantac®，通常存在兩種明顯的同質(zhì)異構體和幾種假晶。圖中使用BaySpec’s RamSpec™-HR高分辨率1064nm拉曼光譜儀測試的拉曼光譜，可以明顯判斷API主要成分Zantac-150®是II 型，而市面通用品牌含有I型。

相比于532nm&785nm激光波長(cháng)激發(fā)，1064nm在藥物中的檢測中抑制熒光的效果，更具有拉曼檢測優(yōu)勢。

總之，作為一種功能強大的新型快速分析手段，拉曼光譜正逐漸成為藥物制造和檢驗行業(yè)中*的工具之一?！吨袊幍洹纷鳛橹袊a(chǎn)、供應、使用和管理部門(mén)檢驗藥品的專(zhuān)業(yè)法典，已經(jīng)在2010年版的附錄中增加了拉曼光譜法的指導原則，今后勢必會(huì )有越來(lái)越多的研究單位和企業(yè)關(guān)注拉曼在制藥和藥檢方面的應用，我們也會(huì )不斷拓展拉曼在該領(lǐng)域的表征方法，提供拉曼在藥物成分定量研究、相態(tài)測定、藥物結晶過(guò)程研究、生產(chǎn)過(guò)程實(shí)時(shí)監測以及藥理研究等方面的信息。